Nerjaveèi asye 347 / 347H soude bobin Tib konpozan zhemical, wòl nan konplèks dystrophin glikoprotein nan mechanotransduction nan selil nan misk

Mèsi paske w vizite Nature.com.W ap itilize yon vèsyon navigatè ak sipò CSS limite.Pou pi bon eksperyans, nou rekòmande pou w sèvi ak yon navigatè ki ajou (oswa enfim mòd konpatibilite nan Internet Explorer).Anplis de sa, asire sipò kontinyèl, nou montre sit la san estil ak JavaScript.
Koulis ki montre twa atik pou chak glisad.Sèvi ak bouton dèyè yo ak bouton kap vini yo pou w deplase nan glisad yo, oswa bouton kontwolè glisad yo nan fen pou deplase nan chak glisad.

Dystrophin se pwoteyin prensipal nan konplèks dystrophin-glycoprotein (DGC) nan misk skelèt ak kardyomiosit.Dystrophin mare cytoskeleton aktin nan matris ekstraselilè (ECM).Eklatman nan koneksyon ki genyen ant matris la ekstraselilè ak sitoskelèt entraselilè a ka gen konsekans devastatè pou omeyostazi nan selil nan misk skelèt, ki mennen nan yon kantite distwofi miskilè.Anplis de sa, pèt DGC fonksyonèl mennen nan kadyomyopati pwogresif dilate ak lanmò twò bonè.Dystrophin aji kòm yon prentan molekilè ak DHA jwe yon wòl kle nan kenbe entegrite nan sarcolemma la.Anplis, prèv ap akimile ki lye DGC ak siyal mekanik, byenke wòl sa a rete mal konprann.Atik revizyon sa a gen pou objaktif pou bay yon opinyon modèn sou DGC ak wòl yo nan mekanotransdiksyon.Nou premye diskite sou relasyon konplèks ant mekanik selil nan misk ak fonksyon, ak Lè sa a, revize dènye rechèch sou wòl nan konplèks la glikoprotein dystrophin nan mechanotransduction ak antretyen nan entegrite selil misk byomekanik.Finalman, nou revize literati aktyèl la pou konprann ki jan siyal DGC kwaze ak chemen mechanosignaling pou mete aksan sou pwen entèvansyon potansyèl nan lavni, ak yon konsantre patikilye sou kadyomiopati.
Selil yo nan kominikasyon konstan ak mikro-anviwònman yo, epi yon dyalòg de-fason ant yo nesesè pou entèpretasyon ak entegrasyon enfòmasyon byomekanik yo.Byomekanik kontwole evènman kle ki vin apre yo (egzanp, rearanjman sitoskeletal) lè li kontwole fenotip selilè an jeneral nan espas ak tan.Santral nan pwosesis sa a nan cardiomyocytes se rejyon kostal la, rejyon kote sarkolèm nan konekte ak yon sarcomere ki konpoze de konplèks integrin-talin-vinculin ak dystrophin-glycoprotein (DGC).Tache ak cytoskeleton entraselilè a, adezyon fokal disrè (FAs) sa yo pwopaje yon kaskad nan chanjman selilè byomekanik ak byochimik ki kontwole diferansyasyon, pwopagasyon, organojenèz, migrasyon, pwogresyon maladi, ak plis ankò.Konvèsyon fòs biomekanik yo nan chanjman byochimik ak/oswa (epi)jenetik yo konnen kòm mechanotransduction1.
Reseptè transmembrane integrin 2 a te konnen depi lontan ankre matris la ekstraselilè nan selil yo ak medyatè tou de siyal entèn ak ekstèn.Nan paralèl ak entegrin, DGC mare ECM a nan sitoskelèt la, etabli yon lyen kritik ant deyò a ak andedan selil la3.Tout longè dystrophin (Dp427) se prensipalman eksprime nan misk kadyak ak skelèt, men li obsève tou nan tisi nan sistèm nève santral la, ki gen ladan retin a ak tisi Purkinje4.Yo panse mitasyon nan entegrin ak DGC yo se kòz distwofi miskilè ak kardyomyopati pwogresif dilate (DCM) (Tablo 1)5,6.An patikilye, mitasyon DMD ki kode DGC pwoteyin santral distrofin yo lakòz distwofi miskilè Duchenne (DMD)7.DGC konpoze de plizyè subcomplexes tankou α- ak β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-spanin, dystrophin, ak dystrophin 8.
Dystrophin se yon pwoteyin cytoskeletal kode pa DMD (Xp21.1-Xp22) ki jwe yon wòl santral nan kenbe DGC.DGC kenbe entegrite sarcolemma a, manbràn plasma nan tisi nan misk striye.Dystrophin plis diminye domaj ki te koze pa kontraksyon pa aji kòm yon prentan molekilè ak echafodaj molekilè9,10.Dystrophin tout longè gen yon pwa molekilè 427 kDa, sepandan, akòz anpil pwomotè entèn nan DMD, gen plizyè izoform tronkonik ki fèt natirèlman, ki gen ladan Dp7111.
Pwoteyin akseswar yo te montre yo lokalize nan dystrophin, ki gen ladan mechanotransducers vre tankou newòn nitrik sintaz oksid (nNOS), Wi-asosye pwoteyin (YAP), ak caveolin-3, kidonk reprezante eleman enpòtan nan siyal selilè.Konpoze 12, 13, 14. Anplis adezyon, yon mekanis selilè ki asosye ak entèraksyon ant selil yo ak matris la, ki te fòme pa entegrin ak sib en yo, de konplèks sa yo reprezante koòdone ant "andedan" ak "deyò" selil la. .Pwoteje adezyon fokal sa yo kont destriksyon nòmal se yon bagay enpòtan pou konpòtman selilè ak siviv.Anplis de sa, sipò done ke dystrophin se yon modulateur nan chanèl iyon mechanosensitive, ki gen ladan chanèl detire-aktive, espesyalman chanèl L-type Ca2 + ak chanèl TRPC 15.
Malgre ke dystrophin enpòtan pou fonksyon omeyostatik selil misk striye yo, mekanis sipò egzak yo mwens klè, espesyalman wòl dystrophin ak kapasite li pou aji kòm yon mechanosensor ak pwoteksyon mekanik.Akòz pèt dystrophin, plizyè kesyon san repons yo te parèt, tankou: èske pwoteyin mechanosensitive tankou YAP ak AMPK yo mal lokalize nan sarcolem la;Èske gen crosstalk ak entegrin, sikonstans ki ka mennen nan mechanotransduction nòmal?Tout karakteristik sa yo ka kontribye nan fenotip DCM grav yo wè nan pasyan ki gen DMD.
Anplis de sa, asosyasyon an nan chanjman nan byomekanik selilè ak fenotip DMD an jeneral gen enplikasyon klinik enpòtan.DMD se yon distwofi miskilè ki lye ak X ki afekte 1:3500-5000 gason, ki karakterize pa pèt byen bonè nan mobilite (<5 ane) ak DCM pwogresif ak yon pronostik siyifikativman pi mal pase DCM nan lòt etyoloji16,17,18.
Byomekanik pèt dystrophin pa te konplètman dekri, epi isit la nou revize prèv ki sipòte nosyon ke dystrophin tout bon jwe yon wòl mechanoprotective, sa vle di kenbe entegrite nan sarcolem nan, epi li se kritik nan mechanotransduction.Anplis de sa, nou te revize prèv ki sijere diafonik enpòtan ak entegrin, espesyalman obligatwa laminin α7β1D nan selil misk strie yo.
Ensèsyon ak sipresyon yo responsab pou yon gwo kantite mitasyon nan DMD, ak 72% nan mitasyon ki te koze pa mitasyon sa yo19.Klinikman, DMD prezante nan anfans (≤5 ane) ak ipotansyon, siy Gower pozitif, pwogresyon reta nan chanjman ki gen rapò ak laj, reta mantal, ak atrofi nan misk skelèt.Detrès respiratwa istorikman se kòz prensipal lanmò nan pasyan DMD, men amelyore swen sipò (kortikoterapi, presyon pozitif kontinyèl nan Airway) te ogmante esperans lavi nan pasyan sa yo, ak laj medyàn nan pasyan DMD ki fèt apre 1990 se 28.1 ane 20,21. ..Sepandan, kòm siviv pasyan yo ogmante, pronostik DCM pwogresis yo vin pi mal anpil konpare ak lòt kadyomyopati16, ki mennen nan ensifizans kadyak nan etap final la, ki se kounye a kòz prensipal lanmò, kontablite pou apeprè 50% nan lanmò DMD17,18.
DCM pwogresif karakterize pa ogmante dilatasyon vantrikul gòch ak konfòmite, eklèsi vantrikul, ogmante enfiltrasyon fibrogras, diminye fonksyon sistolik, ak ogmante frekans nan aritmi.Degre DCM nan pasyan ki gen DMD se prèske inivèsèl nan fen adolesans (90% a 18 ane ki gen laj), men li prezan nan apeprè 59% nan pasyan pa 10 ane ki gen laj8,22.Abòde pwoblèm sa a enpòtan anpil paske fraksyon vantrikulè gòch la te piti piti diminye nan yon pousantaj de 1.6% pa ane23.
Aritmi kadyak yo komen nan pasyan ki gen DMD, espesyalman takikardi sinis ak takikardya ventrikulè, epi yo se kòz lanmò kadyak toudenkou22.Aritmi yo se rezilta enfiltrasyon fibrogras, espesyalman nan vantrikul gòch subbasal, ki afekte sikwi retou a ansanm ak malfonksyònman [Ca2+]i ak malfonksyònman chanèl ion24,25.Rekonesans nan prezantasyon klinik la kadyak se kritik, kòm estrateji tretman bonè ka retade aparisyon nan DCM grav.
Enpòtans ki genyen nan trete malfonksyònman kadyak ak morbidite nan misk skelèt yo montre nan yon etid enteresan ki te itilize yon modèl sourit nan DMD ki rele mdx26 pou etidye efè yo nan amelyore tisi misk skelèt san yo pa adrese pwoblèm kadyak kache ki prezan nan DMD.Isit la, otè yo demontre yon ogmantasyon paradoks 5-pliye nan malfonksyònman kadyak apre amelyorasyon nan misk skelèt, ak sourit yo te gen yon rediksyon enpòtan nan fraksyon ekspilsyon26.Fonksyon misk skelèt amelyore pèmèt pi wo aktivite fizik mete plis souch sou myokad la, ki fè li pi fasil pou malfonksyònman jeneral.Sa a mete aksan sou enpòtans ki genyen nan trete pasyan DMD an jeneral ak prekosyon kont terapi nan misk skelèt pou kont li.
DGC yo fè plizyè fonksyon adisyonèl, sètadi, bay estabilite estriktirèl nan sarcolemma a, vin yon echafodaj molekilè ki aji kòm yon lyen siyal, kontwole chanèl iyon mechanosensitive, nwayo a nan mechanotransduction kostal, epi patisipe nan transmisyon fòs lateral nan rejyon an. zo kòt (figi 1b)..Dystrophin jwe yon wòl santral nan kapasite sa a, ak akòz prezans nan anpil pwomotè entèn, gen plizyè izoform diferan, chak jwe yon wòl diferan nan tisi diferan.Ekspresyon diferan tisi diferan izoform distrofin sipòte nosyon ke chak izoform jwe yon wòl diferan.Pou egzanp, tisi kadyak eksprime tout longè a (Dp427m) osi byen ke Dp71m izofòm ki pi kout nan distrofin, pandan y ap tisi skelèt sèlman eksprime premye a nan de la.Obsèvasyon nan wòl nan chak subtip ka revele pa sèlman fonksyon fizyolojik li yo, men tou, patojèn nan distwofi miskilè.
Reprezantasyon chematik distrofin plen longè (Dp427m) ak izofòm Dp71 ki pi piti, twonke.Dystrophin gen 24 spectrin repete ki separe pa kat bouk, osi byen ke yon domèn aktin-obligatwa (ABD), yon domèn sistein ki rich (CR), ak yon tèminal C (CT).Patnè obligatwa kle yo te idantifye, ki gen ladan microtubules (MTs) ak sarcolemma la.Gen anpil izoform Dp71, Dp71m refere a tisi nan misk ak Dp71b refere a izoform tisi nève a.An patikilye, Dp71f refere a izofòm sitoplasmik newòn yo.b Konplèks dystrophin-glycoprotein (DHA) sitiye nan sarcolem la kòm yon antye.Fòs byomekanik chanje ant ECM ak F-aktin.Remake byen potansyèl crosstalk ant DGC ak adezyon integrin, Dp71 ka jwe yon wòl nan adezyon fokal.Kreye ak Biorender.com.
DMD se distwofi miskilè ki pi komen epi li koze pa mitasyon nan DMD.Sepandan, pou nou byen apresye konpreyansyon nou ye kounye a sou wòl anti-distrofin, li enpòtan pou mete l nan kontèks DGC an jeneral.Kidonk, lòt pwoteyin konstitiyan yo pral dekri yon ti tan.Konpozisyon pwoteyin DGC yo te kòmanse etidye nan fen ane 1980 yo, ak atansyon patikilye sou distrofin.Koenig27,28, Hoffman29 ak Ervasti30 te fè yon dekouvèt enpòtan lè yo idantifye distrofin, yon pwoteyin 427 kDa nan misk strie31.
Imedyatman, yo te montre lòt subcomplexes asosye ak dystrophin, ki gen ladan sarcoglycan, subcomplex transmembrane dystrophin, dysbrevin, ak syntrophins8, ki ansanm konstitye modèl DGC aktyèl la.Seksyon sa a pral premye gaye prèv pou wòl DGC a nan pèsepsyon mekanosensory pandan y ap egzamine eleman endividyèl yo an detay.
Isofòm dystrophin tout longè ki prezan nan tisi nan misk strie se Dp427m (eg "m" pou misk yo fè distenksyon ant li ak sèvo a) epi li se yon gwo pwoteyin ki gen fòm baton ak kat domèn fonksyonèl ki sitiye anba sarcolem kardyomyosit la, espesyalman nan rejyon kostal la. 29, 32. Dp427m, ki kode pa jèn DMD sou Xp21.1, konsiste de 79 ekson ki te pwodwi nan 2.2 megabaz e konsa se pi gwo jèn nan genòm nou an.
Plizyè pwomotè entèn nan DMD pwodui plizyè izofòm dystrophin twonke, kèk nan yo se tisi espesifik.Konpare ak Dp427m, Dp71m siyifikativman tronke epi li manke yon domèn repete spectrin oswa yon domèn ABD N-tèminal.Sepandan, Dp71m kenbe estrikti obligatwa C-tèminal la.Nan cardiomyocytes, wòl Dp71m pa klè, men li te montre li lokalize nan tubul T, sijere ke li ka ede kontwole kouple eksitasyon-kontraksyon an 33,34,35.Pou konnen nou, dekouvèt ki sot pase Dp71m nan tisi kadyak te resevwa ti atansyon, men kèk etid sijere ke li asosye ak chanèl iyon detire aktive, ak Masubuchi sijere ke li ka jwe yon wòl nan règleman an nan nNOS33., 36. Nan fè sa, Dp71 te resevwa atansyon enpòtan nan nerofizyoloji ak rechèch plakèt, zòn ki ka bay insight nan yon wòl nan cardiomyocytes37,38,39.
Nan tisi nève yo, izofòm Dp71b la prensipalman eksprime, ak 14 izofòm rapòte38.Sipresyon Dp71b, yon regilatè enpòtan nan kanal potasyòm akwaporin 4 ak Kir4.1 nan sistèm nève santral la, yo te montre chanje pèmeyabilite baryè san-sèvo40.Bay wòl Dp71b nan règleman chanèl ion, Dp71m ka jwe yon wòl menm jan an nan kardyomyosit.
Prezans DGC nan ganglia kostal yo imedyatman endike yon wòl nan mechanotransduction, e tout bon li te montre li ko-lokalize ak konplèks integrin-talin-vinculin 41 .Anplis, bay segman kostal la se konsantre nan mechanotransduction transverse, lokalizasyon Dp427m isit la mete aksan sou wòl li nan pwoteje selil yo kont domaj kontraksyon-induit.Anplis de sa, Dp427m reyaji ak aktin ak sitoskelèt mikrotubul la, kidonk ranpli koneksyon ki genyen ant anviwònman entraselilè ak matris ekstraselilè a.
N-tèminal ki genyen domèn 1 aktin-obligatwa (ABD1) konsiste de de domèn omoloji calmodulin (CH) ki nesesè pou entèraksyon ak F-aktin ak ancrage izoform γ-aktin nan sarcolemma42,43.Dystrophin ka kontribye nan viskoelastisite an jeneral nan kardyomiosit pa atache nan sitoskelèt subsarcolemmal la, ak lokalizasyon li yo nan gangli kostal yo sipòte patisipasyon li nan mechanotransduction kòm byen ke mechanoprotection44,45.
Domèn santral santral la konsiste de 24 pwoteyin repete ki sanble ak spectrin, chak nan yo se apeprè 100 rezidi asid amine nan longè.Repete spectrin yo antremele ak kat domèn charnyèr, bay fleksibilite nan pwoteyin ak yon wo degre de ekstansibilite.Dystrophin spectrin repete ka dewoulman nan yon seri fizyolojik nan fòs (15-30 pN) pwolonje soti nan 21 nm a 84 nm, fòs ki ka reyalize pou kontraksyon myosin 46 .Karakteristik sa yo nan domèn nan repete spectrin pèmèt distrofin aji kòm yon absòbe chòk molekilè.
Baton santral la nan Dp427m asire lokalizasyon li yo nan sarcolemma a, an patikilye, atravè entèraksyon idrofob ak elektwostatik ak fosfatidilserin 47,48.Enteresan, nwayo santral la nan distrofin reyaji yon fason diferan ak fosfolipid sarcolemma nan tisi skelèt ak kadyak, pètèt reflete diferan modèl prentan.kritik, pandan y ap misk skelèt yo tou asosye ak R10-R1249.
Liaison ak γ-aktin cytoskeleton mande pou ABD2 spectrin repete 11-17 rejyon an, ki gen ladann résidus de baz asid amine e diferan de domèn CH F-aktin-obligatwa.Microtubules kominike dirèkteman ak domèn debaz distrofin, entèraksyon sa a mande pou rezidi spectrin repete 4-15 ak 20-23, epi prezans ankyrin B oblije anpeche fòmasyon mikrotubul nan sit sa a.Tib yo absan 50,51,52.Yo montre yon diferans ant mikrotubul ak distrofin agrave DMD patoloji lè yo ogmante espès oksijèn reyaktif (X-ROS).
Domèn CR a atravè ankyrin B se yon lòt jete lank pou fosfolipid sarcolemmal52.Ankyrin-B ak ankyrin-G yo obligatwa pou lokalizasyon kòt nan dystrophin/DGC, ak absans yo lakòz yon modèl sarcolemmal difize nan DGC52.
Domèn CR a gen yon domèn obligatwa WW ki reyaji dirèkteman ak motif obligatwa PPxY nan β-DG.Lè li kole ak konplèks dystrophin-glycan, dystrophin konplete lyen ki genyen ant andedan ak deyò selil la54.Koneksyon sa a enpòtan anpil pou misk striye, jan sa pwouve pa lefèt ke dezòd koneksyon ki genyen ant ECM a ak enteryè selil la mennen nan distwofi miskilè ki limite lavi.
Finalman, domèn CT a se yon rejyon trè konsève ki fòme yon helix bobin epi li enpòtan anpil pou lye ak α-dystrobrevin ak α1-,β1-syntrophins55,56.α-dystrobrevin mare nan domèn CT nan distrofin epi li bay plis rezistans nan distrofin nan sarcolemma57.
Pandan devlopman anbriyon ak fetis, Utrofin eksprime lajman nan divès tisi, ki gen ladan selil andotelyal, tisi nève, ak tisi misk strie58.Utrofin eksprime pa UTRN ki sitiye sou kwomozòm 6q e li se yon otològ distrofin ak 80% omoloji pwoteyin.Pandan devlopman, utrofin lokalize nan sarcolem la men li siprime anpil nan tisi misk striye apre akouchman an, kote li ranplase pa distrofin.Apre nesans, lokalizasyon utrofin limite a sa sèlman tandon ak junction neuromusculaire nan misk skelèt58,59.
Patnè obligatwa utrofin yo lajman menm jan ak sa yo ki nan distrofin, byenke kèk diferans kle yo te dekri.Pa egzanp, dystrophin reyaji ak β-DG atravè domèn WW li a, ki estabilize pa domèn ZZ (yo rele pou kapasite li genyen pou l mare de iyon zenk) nan rejyon CT li a, kote rezidi asid sisteik 3307-3354 yo espesyalman enpòtan pou entèraksyon sa a60. ., 61. Utrofin mare tou nan β-DG atravè domèn WW/ZZ, men rezidi egzak ki sipòte entèraksyon sa a diferan de rezidi distrofin (3307–3345 nan distrofin ak 3064–3102 nan utrofin) 60,61.Sa ki enpòtan, lyezon utrofin nan β-DG te apeprè 2 fwa pi ba konpare ak distrofin 61. Yo rapòte distrofin mare ak F-aktin atravè spectrin repete 11-17, pandan y ap sit ki sanble nan utrofin pa ka mare ak F-aktin, menm nan konsantrasyon wo, men yo ka kominike atravè domèn CH yo.Aksyon 62,63,64.Finalman, kontrèman ak distrofin, utrofin pa ka mare nan mikrotubul51.
Byomekanik, repetisyon spectrin utrofin gen yon modèl dewoulman diferan konpare ak dystrophin65.Utrophin-spectrin repete deplwaman nan pi wo fòs, menm jan ak titin men se pa dystrophin65.Sa a konsistan avèk lokalizasyon li yo ak wòl nan transmisyon fòs elastik rijid nan junctions tandon, men li ka fè utrofin mwens apwopriye pou aji kòm yon prentan molekilè nan fòs tanpon pwovoke pa kontraksyon 65 .Ansanm, done sa yo sijere ke mechanotransduction ak mechanobuffering kapasite yo ka chanje nan prezans utrofin twòp ekspresyon, espesyalman bay diferan patnè obligatwa / mekanis, sepandan sa mande plis etid eksperimantal.
Soti nan yon pwen de vi fonksyonèl, lefèt ke utrofin yo kwè gen efè ki sanble ak distrofin fè li yon sib potansyèl tretman pou DMD66,67.An reyalite, gen kèk pasyan DMD yo te montre overexpress utrofin, pètèt kòm yon mekanis konpansatwa, ak fenotip la te retabli avèk siksè nan yon modèl sourit ak overexpression utrofin 68 .Pandan ke upregulation nan utrofin se yon estrateji terapetik ki gen anpil chans, konsiderasyon sou diferans fòmèl ak fonksyonèl ant utrofin ak distrofin ak sèvis piblik pou pwovoke twòp ekspresyon sa a ak lokalizasyon apwopriye ansanm sarcolemma la fè estrateji alontèm utrofin toujou klè.Miyò, transpòtè fi yo montre yon modèl mozayik nan ekspresyon utrofin, ak rapò ki genyen ant distrofin ak utrofin ka enfliyanse degre nan kadyomyopati dilate nan pasyan sa yo,69 byenke modèl murin nan transpòtè yo te montre..
Soukonplèks dystroglycan la konsiste de de pwoteyin, α- ak β-dystroglycan (α-, β-DG), tou de transkri soti nan jèn DAG1 la epi apre tras-tradiksyon cleaved nan de pwoteyin eleman 71 .α-DG se trè glikozile nan aspè ekstraselilè DGC yo epi li reyaji dirèkteman ak résidus prolin nan laminin α2 kòm byen ke ak agrin72 ak picaculin73 ak rejyon an CT / CR nan dystrophin73,74,75,76.O-lye glycosylation, espesyalman nan résidus serin, se obligatwa pou entèraksyon li yo ak ECM la.Chemen glikozilasyon an gen ladan anpil anzim ki gen mitasyon ki mennen nan distwofi miskilè (gade tou Tablo 1).Men sa yo enkli O-mannosyltransferase POMT2, fucutin ak pwoteyin ki gen rapò ak fukutin (FKRP), de fosfotransferaz ribitol ki ajoute fosfat ribitol tandem nan glycan debaz la, ak pwoteyin LARGE1 ki ajoute ksiloz ak glikoz.Lineyè polisakarid asid uronik, ke yo rele tou glycan matris nan fen glycan77 la.FKRP patisipe tou nan devlopman ak antretyen nan ECM a, ak mitasyon nan li mennen nan ekspresyon diminye nan laminin α2 ak α-DG77,78,79.Anplis de sa, FKRP kapab tou dirije fòmasyon nan lamina fondamantal la ak matris kadyak ekstraselilè a atravè fibronectin glikozile 80.
β-DG gen yon motif obligatwa PPxY ki lokalize dirèkteman ak sequesters YAP12.Sa a se yon konklizyon enteresan paske li implique ke DGC kontwole sik selil cardiomyocyte la.α-DH nan cardiomyocytes neonatal reyaji ak agrin, ki ankouraje rejenerasyon kè ak DGC76 lysis akòz spirasyon selil.Kòm kardyomyosit matirite, ekspresyon aggrin diminye an favè laminin, ki te panse yo kontribye nan arè sik selilè76.Morikawa12 te montre ke doub knockdown nan dystrophin ak salvador, yon regilatè negatif nan YAP, mennen nan ipèproliferasyon nan kadyomyosit nan rumen ki lakòz enfaktis la.Sa a te mennen nan lide enteresan ke manipilasyon YAP ta ka gen yon valè klinik nan anpeche pèt tisi apre enfaktis myokad.Kidonk, agrin-induit DGC lysis ta ka reprezante yon aks ki pèmèt pou aktivasyon YAP epi li se yon chemen potansyèl pou rejenerasyon kadyak.
Mekanikman, α- ak β-DG yo oblije kenbe entèraksyon ant sarcolemma a ak kouch fondamantal la 81 .Tou de α-DG ak α7 entegrin kontribye nan jenerasyon fòs nan ganglion kostal la, ak pèt α-DG lakòz separasyon nan sarcolemma a soti nan lamina fondamantal la, kite tisi nan misk skelèt vilnerab a domaj kontraksyon-induit.Jan yo te dekri deja, konplèks dystroglycan kontwole woulman an jeneral nan DGCs, kote obligatwa nan laminin ligand parey rezilta nan fosforilasyon tirozin nan motif PPPY-obligatwa nan β-DG892.Fosforilasyon tirozin isit la ankouraje demonte distrofin, ki vire konplèks DGC a.Fizyolojik, pwosesis sa a trè reglemante, ki absan nan distwofi miskilè82, byenke mekanis ki kache ki kontwole pwosesis sa a pa fin konprann.
Yo montre detire siklik yo aktive chemen ERK1/2 ak AMPK atravè konplèks distrofin ak pwoteyin ki gen rapò ak plectin83.Ansanm, plectin ak dystroglycan yo oblije pa sèlman aji kòm yon echafodaj, men tou, yo patisipe nan mechanotransduction, ak knockdown nan plectin mennen nan yon diminisyon nan aktivite ERK1/2 ak AMPK83.Plectin tou mare nan cytoskeletal filaman entèmedyè desmin, ak ekspresyon desmin yo te montre amelyore fenotip maladi a nan sourit mdx:desmin ak mdx, yon modèl sourit doub knockout DMD84.Pa kominike avèk β-DG, plectin endirèkteman mare DGC nan eleman sa a nan sitoskelèt la.Anplis de sa, dystroglycan reyaji ak pwoteyin reseptè-obligatwa kwasans faktè 2 (Grb2), ki se konnen yo dwe patisipe nan rearrangements cytoskeletal85.Aktivasyon Ras pa integrin yo te montre yo dwe medyatè atravè Grb2, ki ka bay yon chemen potansyèl pou diafonis ant integrin ak DGC86.
Mitasyon nan jèn ki enplike nan glikozilasyon α-DH mennen nan sa yo rele distwofi miskilè.Dystroglycanopathies montre eterojenite klinik men yo sitou ki te koze pa yon dezòd nan entèraksyon ki genyen ant α-DG ak laminin α277.Dystrophiglicanoses ki te koze pa mitasyon prensipal nan DAG1 yo jeneralman trè ra, pwobableman paske yo se anbriyon letal87, konsa konfime nesesite pou asosyasyon selilè ak ECM.Sa vle di ke pifò maladi dystrophic glycan yo ki te koze pa segondè mitasyon pwoteyin ki asosye ak glycosylation.Pou egzanp, mitasyon nan POMT1 lakòz sendwòm Walker-Warburg ki grav anpil, ki karakterize pa anansefali ak esperans lavi yon fason ki pi kout (mwens pase 3 ane)88.Sepandan, mitasyon FKRP sitou manifeste kòm distwofi miskilè manm-girdle (LGMD), ki anjeneral (men se pa toujou) relativman modere.Sepandan, mitasyon nan FKRP yo te montre yo se yon kòz ra nan WWS89.Anpil mitasyon yo te idantifye nan FKRP, nan ki mitasyon fondatè a (c.826> A) pi souvan lakòz LGMD2I90.
LGMD2I se yon distwofi miskilè relativman modere ki gen patojèn ki baze sou dezòd koneksyon ant matris ekstraselilè a ak sitoskelèt entraselilè a.Mwens klè se relasyon ki genyen ant jenotip ak fenotip nan pasyan ki gen mitasyon nan jèn sa yo, e tout bon konsèp sa a aplikab a lòt pwoteyin DSC.Poukisa kèk pasyan ki gen mitasyon FKRP montre yon fenotip maladi ki konsistan avèk WWS pandan ke lòt moun gen LGMD2I?Repons kesyon sa a ka chita nan i) ki etap nan chemen glikozyasyon ki afekte pa mitasyon an, oswa ii) degre ipoglikozilasyon nan nenpòt etap.Hypoglycosylation nan α-DG ka toujou pèmèt kèk degre nan entèraksyon ak ECM a sa ki lakòz yon fenotip ki pi modere, pandan y ap disosyasyon nan manbràn nan sousòl ogmante gravite a nan fenotip maladi a.Pasyan ki gen LGMD2I tou devlope DCM, byenke sa a se mwens dokimante pase DMD, motive ijans pou konprann mitasyon sa yo nan yon kontèks kardyomyosit.
Soukonplèks sarcospan-sarcoglycan ankouraje fòmasyon DHA epi reyaji dirèkteman ak β-DH.Gen kat sarkoglikan unidireksyon nan tisi kadyak: α, β, γ, ak δ91.Li te dènyèman te dekri ke yon mitasyon missense c.218C> T nan ekson 3 nan jèn SGCA a ak yon sipresyon pasyèl eterozigot nan exons 7-8 lakòz LGMD2D92.Sepandan, nan ka sa a, otè yo pa t 'evalye fenotip kadyak la.
Lòt gwoup yo te jwenn ke SGCD nan modèl porcine93 ak mouse94 rezilta nan ekspresyon pwoteyin redwi nan subcomplex sarcoglycan, deranje estrikti an jeneral nan DGCs ak mennen nan DCM.Anplis de sa, 19% nan tout pasyan ki gen mitasyon SGCA, SGCB, oswa SGCG yo te rapòte ke yo te gen kardyopati dilate, ak 25% nan tout pasyan yo te bezwen tou sipò respiratwa95.
Mitasyon resesif nan sarcoglycan (SG) δ lakòz yon rediksyon oswa yon absans konplè nan konplèks sarcoglycan e pakonsekan DGC nan tisi kadyak epi yo responsab pou LGMD ak DCM96 ki asosye li yo.Enteresan, mitasyon dominan-negatif nan SG-δ yo espesifik nan sistèm kadyovaskilè a epi yo se kòz la nan kadyomyopati familyal dilate97.SG-δ R97Q ak R71T dominan-negatif mitasyon yo te montre yo dwe estab eksprime nan cardiomyocytes rat san pwoblèm siyifikatif nan total DGC98.Sepandan, selil kè ki pote mitasyon sa yo gen plis sansib a domaj sarcolemma, pèmeyabilite, ak disfonksyon mekanik anba estrès mekanik, ki konsistan avèk fenotip DCM98 la.
Sarcospan (SSPN) se yon tetraspanin 25 kDa lokalize nan subcomplex sarcoglycan e yo kwè li sèvi kòm yon echafodaj pwoteyin99,100.Kòm yon echafodaj pwoteyin, SSPN estabilize lokalizasyon ak glikozilasyon α-DG99,101.Yo te jwenn twòp ekspresyon nan SSPN nan modèl sourit ogmante obligatwa ant misk ak laminin 102 .Anplis de sa, SSPN yo te montre yo kominike avèk integrin, ki sijere degre nan diafonik ant de komisi kòt yo, DGC, ak estrikti glikoprotein integrin-talin-vinculin 100,101,102.Knockdown nan SSPN te lakòz tou yon ogmantasyon nan α7β1 nan misk skelèt sourit.
Yon etid resan te montre ke surespresyon sarcospan amelyore spirasyon ak glikozilasyon α-DG nan tisi kadyak poukont galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) knockdown nan yon modèl sourit mdx nan DMD, kidonk soulaje fenotip maladi 101. ECM a, kidonk pi bese maladi a.Anplis, yo te montre ke sarcospan twòp ekspresyon diminye entèraksyon β1D integrin ak DGCs, mete aksan sou yon wòl posib pou sarcospan nan règleman an nan konplèks integrin101.
Syntrophin yo se yon fanmi ti (58 kDa) pwoteyin ki lokalize nan DGC, yo pa gen aktivite anzimatik intrinsèque, epi sèvi kòm adaptè molekilè103,104.Yo te idantifye senk izofòm (α-1, β-1, β-2, γ-1 ak γ-2) ki montre ekspresyon espesifik tisi yo, ak izofòm α-1 an majorite eksprime nan tisi nan misk striated 105 .Syntrophin yo se pwoteyin adaptè enpòtan ki fasilite kominikasyon ant distrofin ak molekil siyal, ki gen ladan newòn nitrik sintaz oksid (nNOS) nan misk skelèt106.α-syntrophin reyaji dirèkteman ak dystrophin 16-17 spectrin repete domèn, ki an vire mare nan nNOS106,107 PDZ-obligatwa motif la.
Syntrophin tou kominike avèk dystrobrevin atravè domèn obligatwa PH2 ak SU, epi yo kominike tou ak sitoskelèt aktin 108 .Vreman vre, syntrophins sanble jwe yon wòl patikilyèman enpòtan nan règleman an nan dinamik cytoskeletal, ak izoform α ak β yo kapab dirèkteman kominike avèk F-aktin 108 e konsa gen anpil chans jwe yon wòl nan règleman an nan tensegrite ak byomekanik selilè a. efè.Anplis de sa, syntrophins yo te montre kontwole cytoskeleton nan Rac1109.
Modulation nivo syntrophin ka retabli fonksyon, ak yon etid resan lè l sèvi avèk mini-dystrophin te montre ke konstriksyon ΔR4-R23/ΔCT te kapab retabli α-syntrophin kòm byen ke lòt pwoteyin DGC nan nivo ki konparab ak cardiomyocytes WT mdx.
Anplis de sa nan wòl yo nan règleman cytoskeleton la, syntrophins yo tou byen dokimante nan règleman an nan chanèl ion 111,112,113.Motif PDZ-obligatwa nan syntrophins kontwole kanal Nav1.5111 ki depann sou vòltaj kadyak, ki jwe yon wòl kle nan etabli eksibilite kadyak ak kondiksyon.Enteresan, nan modèl la sourit mdx, yo te jwenn chanèl Nav1.5 yo te downregulated ak aritmi kadyak yo te jwenn nan bèt yo 111 .Anplis de sa, yon fanmi chanèl iyon mechanosensitive, chanèl potansyèl reseptè tranzitwa (TRPC), yo te montre yo dwe reglemante pa α1-syntrophin nan tisi kadyak 113 ak TRPC6 anpèchman yo te montre amelyore aritmi nan modèl la sourit DMD112.Ogmantasyon TRPC6 aktivite nan DMD yo te rapòte bay aritmi kadyak, ki soulaje lè yo konbine avèk PKG 112.Mekanikman, rediksyon dystrophin ankouraje yon foul detire [Ca2 +] i ki aji en TRPC6 pou aktive li, jan yo montre nan kardyomyosit ak selil misk vaskilè lis112,114.Hyperactivation nan TRPC6 detire fè li yon gwo mechanosensor ak potansyèl sib terapetik nan DMD112,114.
Pèt dystrophin mennen nan lysis oswa repwesyon ki make nan tout konplèks DGC a, ak pèt ki vin apre anpil fonksyon mechanoprotective ak mechanotransduction, sa ki lakòz fenotip katastwofik yo wè nan tisi nan misk strie nan DMD.Se poutèt sa, li ka rezonab pou konsidere ke RSK yo travay an konsè e ke eleman endividyèl yo depann sou prezans ak fonksyone nan lòt eleman.Sa a se laverite espesyalman pou dystrophin, ki parèt yo dwe obligatwa pou asanble ak lokalizasyon nan konplèks la sarcolemma nan cardiomyocytes.Chak eleman jwe yon wòl inik nan kontribiye nan estabilizasyon an jeneral nan sarcolemma a, lokalizasyon nan pwoteyin akseswar kle, règleman nan chanèl ion ak ekspresyon jèn, ak pèt la nan yon sèl pwoteyin nan DGC a mennen nan dysregulation nan tout myokad la.
Jan yo montre pi wo a, anpil pwoteyin DGC yo patisipe nan mechanotransduction ak siyal, ak dystrophin se patikilyèman adapte nan wòl sa a.Si DGC sitiye nan zo kòt yo, sa konfime opinyon ke li patisipe nan mechanotransduction ansanm ak entegrin.Kidonk, DGC yo sibi fizikman transfè fòs anisotropik epi patisipe nan reyajman mekanosensory ak cytoskeletal nan mikwo-anviwònman entraselilè a, ki konsistan avèk modèl tensegrity la.Anplis de sa, Dp427m tanpon fòs byomekanik fèk ap rantre nan agrandi repetisyon spectrin nan domèn santral santral li yo, kidonk aji kòm yon mechanoprotector lè li kenbe yon fòs dewoulman 25 pN sou yon seri pwolonje 800 nm.Pa fann, dystrophin se kapab "tanpon" fòs la nan kontraksyon-detant ki te pwodwi pa cardiomyocytes10.Bay divèsite nan pwoteyin ak fosfolipid ki kominike avèk domèn repete spectrin, li enteresan pou espekile si wi ou non dewoulman repete spectrin chanje sinetik obligatwa pwoteyin mechanosensitive nan yon fason ki sanble ak sa ki nan talin116,117,118.Sepandan, sa a poko detèmine e yo mande plis envestigasyon.